История начинается в индийском городке на рынке, где Хлоя Фрейзер ищет возможность перебраться на транспорте через мост в оккупированную часть города. После осуществления данной цели героине предстоит путешествие по злачным частям города, чтобы попасть на встречу с Надин Росс на крыше одного из зданий.
После встречи с Надин Росс предстоит долгое путешествие по крышам домов с целью попасть в кабинет главного антагониста игры — Асава, где хранится древний артефакт — диск для поиска Бивня Ганеши (индуистского бога мудрости и благополучия). После кражи диска Хлоя и Надин должны избавиться от погони, ловко бегая по крышам города, стараясь добраться до реки где их ждет заготовленный транспорт.
Получив древний диск, главные герои отправляются в джунгли, чтобы найти следы древней цивилизации и попасть в город Халибиду.
Самая большая локация в игре. Основная цель Хлои и Надин — добраться до трех крепостей: Крепость Парашурамы (лук и стрелы), Крепость Шивы (топор), Крепость Ганеши (трезубец). В каждой из крепостей расположены головоломки, которые требуется пройти, чтобы пробраться к огромным вратам.
После прохождения через огромные каменные ворота необходимо добраться до статуи Ганеши.
Когда Надин наблюдает за Асавом и его людьми, она находит у него в заложниках Сэма Дрейка (они приходились друг другу врагами в четвёртой части). Она обвиняет Хлою во лжи, и та ей сознаётся, что главной причиной их путешествия был Сэм, который попал сюда из-за неё.
Героини позже сами попадают в плен, но спустя некоторое время сбегают вместе с Сэмюэлем Дрейком. Они идут по пятам Асава, чтобы забрать бивень Ганеша, который он собирается продать. После того как Асав продал бивень сотруднику ЧВК которым прежде руководила Надин в обмен на сверхмощную бомбу, которая должна была прибыть на поезде в город, герои понимают, что их долг сделать всё, что в их силах. После попадания на поезд (с изменённым маршрутом) Хлоя и Надин вступают в финальную схватку с Асавом, того впоследствии придавило бомбой — и он взрывается, падая с моста. Сэм приходит вовремя и спасает их обеих.
После завершения этого эпического приключения, они мирно сидят и обсуждают планы на ближайшее будущее.
