Спустя три года после Resident Evil 7, Итан и Миа были перевезены в Европу Крисом Редфилдом, чтобы начать новую жизнь со своей новорожденной дочерью Розмари. Однажды ночью Крис и его отряд Гончих Волков совершают налет на дом, убивают Мию и похищают Итана и Розмари. Итан просыпается рядом с разбитым грузовиком, в котором он ехал, и обнаруживает деревню, терроризируемую ликанами, существами, похожими на оборотней. Итану не удается спасти оставшихся жителей деревни, он схвачен и предстал перед деревенским священником матерью Мирандой и ее лордами: Альциной Димитреску, Донной Беневьенто, Сальваторе Моро и Карлом Гейзенбергом. Итан сбегает из смертельной ловушки, устроенной Гейзенбергом, и отправляется в замок Димитреску, чтобы найти Розмари, с помощью таинственного торговца, известного как герцог. Итан устраняет Димитреску и ее дочерей, находя колбу с головой Розмари. Герцог объясняет, что Миранда поместила части тела Розмари в четыре разных сосуда для особого ритуала, и что она может быть восстановлена, если Итан вернет другие сосуд, находящиеся у оставшихся лордов. Убивая Беневьенто и Моро ради их фляжек, Итан узнает, что Хаунд Вульф также находится в деревне. Итан проходит тест Гейзенберга на четвертую колбу и приглашен на фабрику лорда, где Гейзенберг предлагает им вместе победить Миранду. Итан отказывается, как только узнает, что Гейзенберг намеревается вооружить Розмари, и сбегает. Итан сталкивается с Крисом и противостоит ему из-за смерти Мии, узнав, что "Мия", которую убил Крис, была переодетой Мирандой. Крис рассказывает, что Миранда обладает силой мимикрии и пыталась похитить Розмари, преуспев в этом, когда она разбила транспортный грузовик. Крис уничтожает фабрику Гейзенберга, в то время как Итан использует самодельный танк, чтобы победить Гейзенберга. Миранда противостоит Итану и убивает его после того, как она раскрывает свои планы по захвату Розмари. Став свидетелем смерти Итана, Крис ведет Гончую Волчицу добывать Розмари, в то время как штурмовые силы Альянса по оценке безопасности в области биотерроризма (BSAA) отвлекают Миранду. Крис входит в пещеру под деревней и обнаруживает мегамицет (называемый "грибным корнем" () и "Черного Бога") в японской игре), источник плесени. Он устанавливает бомбу на Мегамицете и находит лабораторию Миранды, узнав, что она прожила столетие с тех пор, как вступила в контакт с Мегамицетом, и была наставником основателя корпорации "Амбрелла" Освелла Э. Спенсер; Освелл использовала свои знания для разработки т-вируса. Миранда экспериментировала с грибком в попытке оживить свою дочь Еву, которая умерла от испанского гриппа; четыре лорда, Ликаны и Эвелин были неудачными экспериментами. Розмари, однако, является подходящей хозяйкой, благодаря своим особым способностям, унаследованным от Итана и Мии. Крис спасает заключенную в тюрьму Мию, которая рассказывает, что Итан все еще жив, благодаря своим способностям. Итан приходит в себя после встречи с Эвелин в лимбо, которая рассказывает, что он был убит в своей первой встрече с Джеком Бейкером в Далви, но был возрожден ее формой, которая дала ему регенеративные способности. Герцог приводит Итана на место ритуала, где Миранда пытается оживить Еву, но вместо этого оживляет Розмари. Разъяренная Миранда сражается с Итаном, который убивает ее, прежде чем Мегамицет появляется из-под земли. Итан, чьи регенеративные способности достигли предела, жертвует собой, чтобы взорвать бомбу, заложенную в Мегамицете, в то время как Крис перевозит Мию и Розмари в безопасное место. Пока Миа оплакивает потерю Итана, Крис обнаруживает, что солдаты BSAA, посланные в деревню, были органическим биологическим оружием, и приказывает своему отряду направиться в европейскую штаб-квартиру BSAA.
