Ноябрь 2023-го года. Частная российская военная компания Konni Group устраивает рейд на тюремный комплекс "Зордая", и успешно освобождает приговорённого российскими властями к пожизненному заключению своего командира Владимира Макарова.
Движимый патологической ненавистью как к Западу, так и к правительству Российской Федерации, ультранационалист и при этом искусный тактик, Макаров сразу же начинает претворять в дело хорошо продуманные террористические планы. К
омандир подразделения специального назначения ОТГ-141 Джон Прайс узнаёт, что вооружённый отряд из Konni Group похищает груз баллистических ракет, который американская Теневая компания ЧВК должна была передать Силам Освобождения Урзикстана. Воспользовавшись перехваченной информацией, Прайс со своим отрядом высаживается у заброшенной атомной электростанции, в которой, судя по полученным данным, хранится запас ядерного материала.
Во время вооружённого столкновения с бойцами Макарова выясняется, что на самом деле в секретном хранилище находились запасы химического оружия на основе концентрированного вещества Зарин. Учитывая, что ради своих амбиций Владимир Макаров не щадит никого, и может, чтобы спровоцировать международный вооружённый конфликт, запустить ракеты с газом, способным уничтожить население целого города, сразу по нескольким странам, включая собственную Россию,
Прайс вынужден сотрудничать с беглым генералом Гершелем Шепердом, который ищет шанс реабилитироваться и вернуться в США. Чтобы выяснить планы Макарова, начальник отделения ЦРУ Кейт Ласвелл проникает на территорию военной базы в Верданске, чтобы тайно встретиться с полковником Государственной Безопасности России Юрием Волковым, который с ценной информацией неожиданно дополнительно передаёт флеш-накопитель с подробными данными о химическом оружии, которое досталось Макарову от Баркова, аргументируя свой жест тем, что правительствам ведущих стран перед лицом растущего мирового терроризма надо объединить свои силы и возможности, пока не стало слишком поздно.
Игра Call of Duty Modern Warfare III приурочена к двадцатилетию серии, и при этом сохраняет реалистичный современный сеттинг. Режим кампании продолжает события после Call of Duty Modern Warfare II, представляя собой смесь линейных миссий и миссий в открытом мире - так называемые "Открытые боевые миссии". Игроки имеют большую свободу выбора способа достижения поставленных целей, выбирая между открытым боем, скрытностью и тактикой засады.
Им доступна экранная карта местности, а так же тактическа карта, на которой обозначены цели и обычное оборудование. Искусственный интеллект врагов на должном уровне: противники реагируют соответствующим образом при боевом контакте, стараются действовать из за естественных укрытий, нападают сообща с разных сторон, подбираются со спины. Если враги теряют игроков из виду, то стараются отыскать, а когда несут в бою потери, могут вызвать подкрепление. Кроме насыщенного увлекательного сюжета игра демонстрирует великолепную высокодетализированную графику и очередные улучшения в игровой механике.
В многопользовательском режиме доступны все шестнадцать карт из классической Call of Duty Modern Warfare 2 (2009-го года), с добавленной возможностью голосовать за карты в лобби подбора игроков, увеличено здоровье игроков. Отображение врага на миникарте в виде красной точки, когда он использует огнестрельное оружие без глушителя, которое отсутствовало с Call of Duty Modern Warfare 2019-го года, снова активно. Классические игровые режимы, такие как "Подтверждённое убийство" и "Hardpoint", возвращаются вместе с новым игровым режимом под названием "Cutthroat", в котором три команды по три игрока соревнуются друг с другом.
Столь популярный режим "Игроки против Зомби" теперь проходит на огромных картах. В этом режиме также представлены сюжетные квесты, которые объясняют зомби апокалипсис и появление новых видов нежитей, и способствуют развитию сюжета.
